Nature：重磅！饮酒引起的DNA损伤竟可以修整？新方法安全又高效！

导语：2018年，《Nature》曾发表文章声称，酒精（乙醇）代谢之前间体—苯甲酸时会致使DNA双碱基断裂，致使基因聚合反应，并永久地改变DNA序列，从而减少白血病的风险。一石激起，很多酒精颇受欢迎为此自然而然远离了各种酒局。

近日，《Nature》其后发表文章，酒精激起的DNA降解可以通过两种各有不同的内源性翻修，有望因此找寻治疗FA（范可尼糖尿病）的策略，甚至减少酒精性白血病的发病。

苯甲酸是一种有毒物质，当体内含量过高时，苯甲酸时会堆积在细胞里，造成一种危险的DNA烧伤-碱基间降解(ICL)，该烧伤将DNA的两条碱基粘在一同。结果，它阻碍了细胞分裂和RNA生产。再度，ICL烧伤的获益可能致使细胞死亡和白血病。万幸的是，机体存有自我受保护系统，细胞也不亦然，可以翻修这种类型的DNA烧伤。苯甲酸激起的针对ICL的一道防线是ALDH2蛋白，该蛋白时会将苯甲酸分解成乙酸，然而，分之一一半的亚洲区人口体内的苯甲酸脱氢蛋白2遗传物质遗传物质了，无法正常工作了，所以亚洲区人酒精性白血病的发病很高。前面我们讲到过，苯甲酸累积时会造成DNA烧伤，进而激起FA，FA是一种稀有的常基因或X基因隐性遗传病，其病因为进行性骨髓衰竭、恶性肾脏系统等，该性疾病的主要特质是病人DNA引发自发断裂以及降解剂正向后可产生DNA碱基间降解(interstand cross-links, ICL)情形。苯甲酸药和FA捷径的联合失活正向遗传物质，加速恶性的发展并激起肾脏小鼠的快速消耗，对于苯甲酸脱氢蛋白2遗传物质失活的人而言，身体的第二层自我受保护功能就是翻修苯甲酸致使的DNA烧伤。然而，苯甲酸激起的DNA烧伤其本质及翻修难题至今仍是未解谜底。

为此，来自Puck Knipscheer(Hubrecht数据分析机构)和Ketan J. Patel(MRC免疫学研究所)的小组的科学家数据分析了针对酒精正向的ICL的第二道防线：翻修DNA烧伤的功能。数据分析医护人员可用爪蛙蝌蚪(Xenopus laevis)(微生物学数据分析之前常用的动物模型)的蝌蚪之前萃取的RNA萃取物数据分析了这些功能。通过可用这些萃取物翻修苯甲酸形成的ICL，他们注意到了翻修ICL烧伤的两种功能：其之前一种便是可知的Fanconi糖尿病(FA)捷径，目前已鉴定出22种“FANC“蛋白参与该捷径，它通过开刀来重新启动—相似翻修化学治疗剂顺硫激起的碱基见降解功能，然而，与顺硫正向的降解翻修相比，苯甲酸正向的降解翻修致使遗传物质频率和遗传物质谱改变。除了FA渠道，他们还注意到了一个快得多的翻修功能存有，分之一有一半的苯甲酸正向的DNA降解是未被发现的翻修形式翻修的。

FA渠道的翻修形式：红色短线是DNA降解烧伤位点

两种各有不同翻修形式的对比（左下方FA翻修形式，右上角是新注意到的翻修形式）

这两种功能彼此各有不同：在FA捷径之前，DNA被开刀以去除ICL，而新注意到的捷径之前的蛋白则在自身之前补给线了降解，第二种翻修功能所需复制钝的融为一体，但不关乎DNA凸起，而且苯甲酸降解本身被破坏了，数据分析医护人员在此期间深入数据分析注意到，这个未被发现的翻修形式虽然能翻修苯甲酸正向的DNA降解烧伤，但是对于顺硫正向的DNA降解烧伤却无能为力。遗憾的是，虽然找寻了翻修形式，但数据分析医护人员对于其背后的功能还未曾有促使的认识，但毫无疑问的是，这无疑是翻修DNA烧伤的“新锁”，锁找寻了，盖子平常也时会被找寻，那么假以时日，FA治疗相关药物的研发都不再是空谈。

可以说，该数据分析为酒精打了接连不断翻身仗，但还是要留意大家，这一段话并不能作为我们找回扇子的借故，无论怎样，酒醉都要有利于！

早期记事：

Michael R. Hodskinson, Alice Bolner, Koichi Sato, et.al. Alcohol-derived DNA crosslinks are repaired by two distinct mechanisms. Nature 04 March 2020