Nature：“瘦素”为何有助减肥？魔剪CRISPR破解20年迷宫

这一重磅成果于4月18日在线发表在《Nature》期刊。来自于塔夫茨大学医学院的心理学深入研究来进行“魔剪”应用CRISPR，在果蝇血清素地带回来寻一个神经细胞回路，断定其正是leptin控制厌食症、哮喘的直接遗传物质。与此同时，他们还探究了leptin诱发食欲的两种完全相同组态。围绕leptin的谜题虽然围绕leptin的深入研究已经为厌食症、哮喘解决办法带来了变动，但是该原子的临床应用仍然有限。先前以来，科学深入研究们都决心可以挖出leptin在厌食症、哮喘先前的潜力。当leptin或者肽失调，容易招致暴饮暴食，从而增加厌食症、2型哮喘的风险。然而，额外补充leptin却不能疗程这类癌症，因为大大部份厌食症者都属于leptin对抗人格特质（原因未知），所以限制了leptin的临床机遇。虽然leptin肽在多种内皮细胞先前表达，但是多年的深入研究几乎未曾回来寻号召leptin原子组态的特定神经细胞系统。是否存在这一类特别神经细胞系统？普遍认为回应先前存在争议。“如果回来至少leptin功用的真正靶点，深入研究将很难开展。” 塔夫茨医学院心理学助理教授Dong Kong表示道，“现今，我们的深入研究回答了较大的疑点——leptin如何工作？leptin对抗如何形成？这些解析有助于leptin成为一种更有临床意义的原子，用于对抗厌食症、哮喘。”压制大众文化论调在寻回来leptin功用远距离的过程先前，Dong Kong团队抓住了一个值得注意的注意到——leptin以独立自主于胰岛素的方法忽视1型哮喘，从而最终绕过了leptin持久性的解决办法。他们以成年果蝇（不厌食症）为静态，来进行链苯甲酸佐菌素（streptozotocin，破坏胰腺细胞、阻止胰岛素、leptin表达）诱导哮喘，并记录患病果蝇的小脑活动。得出，果蝇血清素先前的AgRP神经细胞系统（一类挨饿敏感细胞）非常活跃。深入研究人员推测，由链苯甲酸佐菌素诱导的leptin缺乏会激活AgRP神经细胞系统。随后的深入研究也断定了这一假设——瘦素可以诱发AgRP神经细胞系统，并迅速无法挽回哮喘！事实上，AgRP神经细胞系统值得注意是leptin的直接靶点并不是“新鲜事”。很早先前就已有这一假设，但是因为科学深入研究们来进行当时流行的Cre-LoxP基因编辑应用敲除AgRP神经细胞系统先前的leptin肽，并没有注意到像是leptin缺失招致的厌食症或者哮喘解决办法。所以，大部份科学深入研究下定决心了这一论调。现今，Dong Kong团队满怀热忱，他们来进行CRISPR基因编辑应用特异性敲除年轻成年果蝇的AgRP神经细胞系统leptin肽，注意到了不一样的结果：AgRP神经细胞系统缺失leptin肽后，果蝇容易时有发生厌食症和哮喘解决办法，同时很大总体上丧失了leptin对抗厌食症、哮喘的积极功用。这意味著，AgRP神经细胞系统确实是调控leptin功用的主要细胞。Leptin诱发AgRP 神经细胞系统的组态除了探究leptin功用的主要远距离，Dong Kong团队还回答了一个关键解决办法，即leptin诱发AgRP 神经细胞系统的组态。他们总共注意到了两种完全相同的通路：1）pre-synaptic组态，小脑先前重要的诱发性神经细胞递质GABA全由调控AgRP神经细胞系统，从而影响leptin对于摄取蜂蜜的紧急号召。2）post-synaptic组态，对ATP敏感的钾离子通道是leptin功用于AgRP神经细胞系统（旨在调控血糖、高能量平衡）的关键要素。这一系列结果有助于回来寻招致厌食症、leptin对抗等解决办法的原子组态，从而为疗程提供最初注意到和思路。原始出处：Jie Xu et al， Genetic identification of leptin neural circuits in energy and glucose homeostases， Nature (2018). DOI： 10.1038/s41586-018-0049-7.