Sci Transl Med：揭示肥大相关基因FTO调控能量代谢新机制

心血管疾病方面突变（FTO）是第一个被见到在心血管疾病之前发挥极其重要作用的突变，在调节体型和脂肪含量方面具有极其重要作用，但具体的分子程序以及有否尽可能来进行核酸化合物诱导FTO活性来治疗心血管疾病方面的代谢类疾病一直以来十分清楚。之前国科学院沈阳突变一组科学研究所杨运桂制作团队与沈阳生命科学科学研究所水牛和张二荃制作团队合作关系见到，福他卡朋，作为FDA同意认证的一种失智症的主要用途治疗药物，尽可能通过诱导FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去特异性酶活性基因表达能量代谢。方面学术科学研究在4月17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 为题在线发表于Science Translational Medicine 杂志。m6A粘贴作为早先RNA上丰度最高的粘贴特性，广泛参与哺乳动物的发育、免疫、干细胞更换、脂肪分化以及作用于和转移等生命每一次。科学研究制作团队采用基于本体的各种特性筛选工具见到了福他卡朋能直接建构FTO并诱导其m6A去特异性酶活性，而对另一m6A去特异性酶ALKBH5以及DNA特异性和一组细胞粘贴的去特异性酶没有诱导作用。科学研究见到人体内在摄入福他卡朋后展现单单单单体型祚着减少、高血压水平大大降低以及脂肪有一组织产热明祚增强等外观上。随后通过RNA一组分析见到糖异生极为重要突变G6PC在FTO敲低后表示祚着调高。通过分析肾脏FTO条件性敲除的人体内之前肾脏有一组织的RNA一组以及m6A的粘贴谱图表后见到，在FTO条件敲除肾脏有一组织之前FOXO1早先RNA上两个m6A粘贴位点水平增高，从而基因表达了G6PC表示。为了大幅度科学研究人体内肾脏之前FTO如何基因表达G6PC的表示，学者通过腺病毒整合G6PC核糖体紫外光素酶报告系统来捕捉到人体内肾脏紫外光核磁共振。肾脏条件性敲除FTO或FOXO1，以及喂食福他卡朋的人体内都呈现单单G6PC路径逼近的外观上。野生型FTO能回补G6PC紫外光路径而m6A去特异性极为重要突变的FTO则不能成功回补，证实了FTO-FOXO1-G6PC通路在肾脏之前基因表达高血压变异的程序。学者还见到，福他卡朋激起人体内腹股沟白色脂肪有一组织（iWAT）产热增加的分子程序也或多或少是由于FTO受到诱导后，FOXO1早先RNA上m6A水平增加激起FOXO1细胞表示调高起因。与肾脏有一组织不同的是，在脂肪有一组织之前FOXO1对RNA因子的诱导作用能挂钩产热极为重要因子UCP1的表示。UCP1核糖体的紫外光素酶报告突变实验室证实，FTO敲低后m6A粘贴水平在FOXO1早先RNA上增高，激起了FOXO1细胞表示调高，从而挂钩了UCP1的表示。该科学研究大幅度揭示了FTO在能量代谢方面基因表达的分子程序，并且FTO的肽福他卡朋的见到对心血管疾病患者的临床研究施用具有一定指导意义。许多现代单单处：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116